耐性が出た薬を、なぜ使い続けるのか

薬を使っているのに、がんが再び大きくなった。そのとき、次の薬へ全面的に切り替えるのではなく、今の薬に別の薬を加える方がよい場合がある。

SAFFRON試験が調べたのは、EGFR変異陽性の進行肺がんで、Tagrisso（オシメルチニブ）による治療後に進行した患者のうち、METの高い発現または遺伝子増幅が確認された集団だ。Tagrissoを続けながら、MET阻害薬Orpathys（サボリチニブ）を加える治療を検証した。試験概要 ↗

併用する理由は、耐性の成り立ちにある。

TagrissoがEGFRからの増殖シグナルを抑えても、腫瘍がMETを使って別の経路を働かせれば、増殖を続けられる。この場合、METだけを抑えてEGFRへの抑制を外すと、もとの経路が再び働き得る。二つを同時に抑える必要がある、という考え方だ。

先行する小規模な無作為化試験でも、サボリチニブ単独より、オシメルチニブを併用した方で高い抗腫瘍活性が観察されていた。ただし、30人で早期終了した試験であり、それだけで治療を確立できる規模ではなかった。第II相試験 ↗

今回のSAFFRONは338人を対象に、併用療法と白金製剤・ペメトレキセドによる化学療法を比較した。無増悪生存期間の中央値は7.6か月対5.4か月、全生存期間は17.8か月対12.9か月だった。特定の耐性機序を持つ患者では、既存薬を残した併用治療に利益が示された。NEJM原著 ↗

一方、内服薬の組み合わせだから負担が軽いとは限らない。グレード3以上の有害事象は併用群64%、化学療法群63%だった。また、比較したのはこの化学療法であり、他の後治療すべてに対する優位性を示したわけではない。結果発表 ↗

事業の観点では、サボリチニブはTagrissoを置き換える製品ではなく、Tagrissoを使い続けられる患者を増やす補完薬になる。

新薬の価値は、既存薬より強く効くことだけではない。既存薬が効かなくなった理由の一部を取り除き、治療の組み合わせとして再び利益を得られるようにすることにもある。今回の結果は、その考え方を臨床成績で支えるものだ。

ただし、その市場はEGFR変異陽性肺がんの患者全体ではない。治療後にどのような耐性が生じたかによって決まる。薬の組み合わせと、進行後の腫瘍を調べる検査が、一体の開発になる理由でもある。