ヒトの神経組織は、失われた働きをどこまで補えるか

大脳皮質の大部分を欠くマウスに、ヒト由来の神経組織を移植する。その組織がどう育ち、個体の行動とどう関わるかを調べた論文が、Natureに報告された。移植組織は広く成長し、宿主への接続と神経活動が確認された。ヒトの神経組織を、生きた脳の中で調べるための試みだ。Kaganovskyら、Nature 2026 ↗

私たちはこの論文を、移植した組織がどの働きを補えそうで、何がまだ足りないのか、という問いから読みたい。ドパミンニューロンや抑制性細胞の移植研究と比べると、今回の結果を考える手掛かりが増える。

まず前提を確認しておく。今回のマウスは、発達初期から新皮質と海馬の興奮性ニューロンが大幅に減っている。ヒト皮質オルガノイドという、幹細胞から育てた未成熟な神経組織を移植したのも幼い時期だ。いったん完成した脳を損傷させ、移植で元に戻した研究ではない。

マウスは何ができて、どこにつまずいたのか

移植しないマウスも歩けた。したがって、移植後に歩いていること自体は回復の証拠にはならない。ただ、歩く際に足を浮かせる時間は、非移植群で短く、移植群では対照との差が検出されなかった。一方、対角の足をそろえて着く協調は、移植後も対照と異なった。足の運びの一部と、複数の足を組み合わせた制御では、結果が分かれた。

記憶に関わる課題にも違いがあった。Y字迷路では、直前に入った道ばかりを選ばず、違う道を順に探索できるかを見る。移植群と対照群には、短時間の記憶を使った探索をうかがわせる成績が見られ、非移植群では確認されなかった。対して、電気刺激を受けた場所に翌日戻したときのすくみ反応は、移植群でも弱かった。原著・行動実験 ↗

ここまでは、短い時間の探索を支える働きには補完の可能性が見える一方、場所と経験を結びつけて後に反応する働きには課題が残る、と読める。ただし、歩行と迷路の良い兆候も、移植しない群より改善したとまでは確かめられていない。「回復した機能の一覧」ではなく、移植で補えそうな働きを絞る結果として捉えたい。

この対比から、私たちは何を問えるだろうか。短時間なら記憶でき、翌日には忘れる、という単純な話とは限らない。二つの課題では、記憶する内容も、必要な行動も違う。すくみ反応が弱い理由も、経験を保持できないのか、場所を認識しにくいのか、恐怖を行動に表す過程が違うのかで、補うべきものが変わる。できなかった課題こそ、移植片に何を担わせる必要があるかを考える材料になる。

ドパミン移植では、どこまで働きを補えたか

比較になるのが、パーキンソン病を念頭に置いたドパミンニューロンの移植研究だ。Kriksらは、片側のドパミン系を損傷した動物に、ヒトES細胞由来のドパミン細胞を移植した。ラットでは、前足の踏み出しや左右の前足の使い方の偏りが改善した。これは特定の運動課題で確かめた改善であり、病気全体や記憶の回復を示したわけではない。Kriksら、Nature 2011 ↗

さらにSteinbeckらのマウス実験では、片側に偏っていた餌の取り方が、移植後には左右で均等になった。ところが、移植片の神経活動を光で一時的に抑えると、偏りが再び現れた。ドパミン受容体を刺激する薬で、この再悪化を防ぐこともできた。移植片が生きているだけでなく、その活動とドパミン作用が改善した行動を支えることに踏み込んだ実験である。Steinbeckら、Nature Biotechnology 2015 ↗

ただし、ドパミン移植は「物質を出すだけ」、皮質移植は「回路を作る」と二分するのも正確ではない。ドパミン細胞を含む移植片も宿主から入力を受け、残った線条体回路の働きを調節していた。重要なのは、どんな機能が失われ、受け入れる側に何が残っているかだ。

ここからの私たちの読みはこうだ。ドパミン系の損傷モデルでは、残存回路への調節を補うことが運動の改善につながった。一方、今回のマウスでは、新皮質や海馬の情報処理を担う細胞そのものが大幅に減っている。移植片に期待するのは、残った回路を動かしやすくする働きなのか、それとも情報を受け取り、保持し、使う仕事の一部を引き受けることなのか。この違いを考えずに、移植細胞の量や生着率だけで成功を判断することはできない。

補えなかった理由を、移植片と宿主の両方から考える

今回の移植片はまだ未成熟で、成熟した皮質と同じ層構造や細胞構成を備えていない。宿主への接続はあっても、各行動に移植片の活動が必要かどうかは、まだ分かっていない。原著・考察 ↗

例えば、足を動かすタイミングの一部を変えられても、左右や前後の足を協調させるには、それらをまとめる入力と出力が要る。場所と嫌な経験を結びつける課題についても、皮質の細胞を加えるだけで、海馬を含む一連の処理が補われるとは限らない。今回の結果を「ヒト細胞にはその能力がない」と読むより、必要な細胞の組み合わせと接続がそろっていたか、と問う方が建設的だ。

移植片をもっと成熟させることは、一つの候補になる。しかし、成熟を待てば解けるとも限らない。マウスの脳が先に発達する間に、移植細胞が接続を作る条件も変わるかもしれない。逆に、宿主に残った回路が別のやり方で仕事を引き受け、移植片の使われ方を左右する可能性もある。これは結果から考えた仮説であり、原因が確定したということではない。

そこで、先行するドパミン移植研究のように、移植片の活動を一時的に止めてみることが重要になる。迷路を探索するときや、覚えた場所で反応するときに成績が変わるのか。感覚や運動そのものへの影響と分けて調べれば、その課題に移植片の活動が必要かを確かめられる。ただし、必要だったとしても、情報の処理自体を担うのか、宿主回路の活動を調節するのかは、さらに調べなければならない。活動を止めても成績が保たれるなら、宿主の発達や再編を助けた可能性などを検討できる。

てんかんとの接点は、残った回路を働かせ直せるか

てんかんの移植研究も、この問いに別の角度を与える。Huntらは、すでにてんかんを発症した成体マウスの海馬に、マウス胎仔由来の、抑制性ニューロンになる前駆細胞を移植し、発作の減少と空間学習の改善を報告した。同じ研究でも、扁桃体への移植では発作は減らなかった。移植場所を含む条件によって、得られる結果は異なっていた。Huntら、Nature Neuroscience 2013 ↗

この改善は、失った記憶を新しい細胞に書き戻した、という意味ではない。残った回路の活動を調節することで、学習に使える状態に近づけた可能性もある。ドパミン移植と合わせると、移植細胞が失われた構造をそっくり再現しなくても、残存回路との組み合わせで働きを支えられる、という期待が見えてくる。

一方、てんかんは多様で、すべてを細胞の脱落で説明することはできない。今回の皮質オルガノイドも、てんかん研究の抑制性細胞とは構成も役割も違う。発作を抑えること、新たに学べること、失われた記憶が戻ることは別々に確かめる必要がある。今回の結果をそのまま、てんかんで損なわれた脳の回復へ置き換えることはできない。