脳の働きを測れば、抗うつ薬を選べるか

抗うつ薬がどの分子に作用するかを知っていても、それだけでは、目の前の患者に効く薬は決まらない。では、患者の脳がどう働いているかを測れば、選択の手掛かりになるだろうか。

2026年7月に発表されたSMART-D試験は、脳画像や行動、臨床情報から作った予測を、実際の薬の選択に使って確かめた研究である。結果として、この指標に従って薬を選ぶ利点は示されなかった。しかし、この試みをたどると、個人に合った治療を実現するために、何をもう一段明らかにしなければならないかが見えてくる。原著論文 ↗

薬の作用から、患者の反応までは遠い

対象となったセルトラリンとブプロピオンは、同じ抗うつ薬でも薬理作用が異なる。セルトラリンは主にセロトニンの再取り込みを阻害する。一方、ブプロピオンにはノルアドレナリンとドパミンの再取り込みを阻害する作用があり、セロトニンの再取り込みは阻害しない。ただし、ブプロピオンが抗うつ効果をもたらす詳しい仕組みは、解明し切れていない。セルトラリンの処方情報 ↗、ブプロピオンの処方情報 ↗

こうした違いは、患者を「セロトニンに問題がある人」と「ドパミンに問題がある人」に分ければ処方が決まる、という意味ではない。

仮に関連する遺伝子の発現量を測れたとしても、そこから必要なタンパク質がどれだけ作られ、細胞のどこに存在し、どの程度働いているかは、別に確かめなければならない。実際、セロトニントランスポーターでは、膜表面の量が変わらなくても、リン酸化に伴って輸送活性が変わることが基礎研究で示されている。「あること」と「働いていること」は同じではない。トランスポーターの機能調節を調べた研究 ↗

さらに、その働きを変えたときに、神経回路がどう応答し、症状がどう変わるかという問題がある。同じ分子への作用が、異なる状態にある脳で同じ結果を生むとは限らない。個人差を考えるには、標的分子だけでなく、それが働く回路や周囲の条件まで視野に入れる必要がある。

ここに、脳機能から迫る方法の意味がある。分子から症状に至る道筋をすべて解き明かす前に、脳の機能状態そのものから、治療への反応を予測できないか。私たちは今回の研究を、そうした挑戦として読んだ。

過去の関連を、実際の治療選択で確かめる

手掛かりは、先行研究にあった。セルトラリンで十分に改善せず、その後ブプロピオンを使った患者では、報酬への反応や、側坐核と前帯状皮質の安静時の機能的結合が、治療反応と関連していた。先行研究 ↗

SMART-Dでは、こうした知見を基に、fMRIに加えて認知課題、症状、就労状態などを組み合わせた予測モデルを使用した。主解析の対象は47人。予測に合う薬を受けた群と、合わない薬を受けた群を8週間比較したが、治療成績に有意な差はなかった。一方、指標による分類と症状改善の経過には関連が見られたものの、それは二剤を選び分ける有用性の証明にはならなかった。SMART-Dの方法と結果 ↗

この研究の重要な点は、過去のデータに当てはまる予測を作るだけで終わらず、新しい患者の治療に使って検証したことにある。そして、その段階で、期待した選択の利点が確認できなかった。

今回の指標では、処方を決める根拠として不十分だった。ただ、どこで予測が外れたのかは、まだ明らかではない。

脳の状態が見えても、薬への反応が見えるとは限らない

fMRIは、神経活動に伴う血液の酸素化などの変化を捉える方法である。分子の量や働きを直接測っているわけではない。fMRI信号と神経活動を比較した基礎研究 ↗

ここには、分子を一つずつ調べる方法とは異なる難しさがある。複雑な過程をまとめて観測できる一方で、似た観測値が、異なる仕組みから生まれている可能性もある。

例えば、二人の患者で同じような機能的結合が見えたとして、それが同じ薬で変わる状態なのかは別の問いである。一方では治療への反応を左右する特徴でも、もう一方では症状に付随する特徴にとどまるかもしれない。今回の結果から、そのどちらだったかを判断することはできない。

予測モデルが捉えたのが、薬ごとの作用に関わる違いではなく、より広い意味での回復のしやすさだった可能性もある。あるいは、元の集団で見つかった関連が、新しい集団では十分に通用しなかったのかもしれない。これらは、結果を説明する候補であって、確認された原因ではない。

もう一つ気になるのは、予測を作ったときの治療条件である。ブプロピオンの先行データは、セルトラリンが十分に効かなかった患者から得られている。その集団で有用な特徴が、これから二剤を選ぶ患者にも同じ意味を持つとは限らない。「誰を測ったか」だけでなく、「治療のどの段階で得た知見か」も問われる。

次に必要なのは、何を測り足すことか

ここから先は、私たちの考察である。

まず必要なのは、同じ治療段階の患者で二剤を比較し、ある特徴を持つ人では、実際にどちらを選ぶ方がよいのかを確かめることだ。薬ごとに「効いた人の特徴」を集めるだけでは、両方の薬に共通する特徴と、選択を変えるべき特徴が混ざってしまう。

また、治療前の一回の測定だけでなく、治療を始めた後の変化を使う余地もある。初期にどの機能が変わり、それが後の改善につながるのか。事前に最適な薬を言い当てることが難しくても、反応を見ながら判断を早められるなら、それにも臨床的な価値がある。ただし、これは今回の研究が実証した使い方ではなく、検証すべき別の課題になる。

重要なのは、測定項目を増やすこと自体を進歩としないことだ。分子、画像、行動を組み合わせれば情報は増える。しかし、その情報によって治療の判断が変わり、患者にとってよい結果につながるかは、改めて確かめなければならない。

逆に、作用の仕組みをすべて説明できなければ予測を使えない、ということでもない。理由が十分にわからなくても、別の患者集団で繰り返し役立つなら、臨床で使える可能性はある。

今回、脳機能などから作った指標は、二剤の選択を改善するところまでは届かなかった。それでも、過去の関連を実際の治療で試したことで、次に問うべきことが具体的になった。

測定で見つかった患者間の違いは、どの治療への反応の違いなのか。 そこが確かめられて初めて、脳を測ることが、患者に合う薬を選ぶことにつながる。